| Abstract | Uvod: Cilj istraživanja bio je ispitati koncentracije tramadola, O-demetiltramadola (ODT) i N-demetiltramadola (NDT) kod pacijenata liječenih u jedinici intenzivnog liječenja (JIL) nakon velikih abdominalnih operacijskih zahvata te utjecaj sustavne upale na metabolizam tramadola u prva 24 sata nakon operacije. Ispitanici i metode: U istraživanje su uključena 44 pacijenta podvrgnuta hitnom ili programskom velikom abdominalnom operacijskom zahvatu. Svim pacijentima uključenim u istraživanje određen je polimorfizam i indeks aktivnosti (eng. activity score – AS) CYP2D6 gena. Svi pacijenti imali su barem jedan funkcionalni alel CYP2D6 (AS = 1) ili su bili homozigoti s dvama funkcionalnim alelima (AS = 2). Dijagnoza sustavnog upalnog odgovora temeljena je na prijeoperacijskim laboratorijskim pokazateljima: koncentracijama C-reaktivnog proteina (CRP), prokalcitonina (PCT), broja leukocita i prijeoperacijskoj aktivnosti kolinesteraze (ChE); te na poslijeoperacijskim kliničkim pokazateljima: tahikardija > 90 otkucaja/min, hipotermija < 36 oC ili hipertermija > 38 oC te hipokapnija < 4,3 kPa. Nakon operacijskog zahvata pacijenti su smješteni u JIL te su primili intravenski 100 mg tramadola svakih 6 sati za poslijeoperacijsku analgeziju. Koncentracije tramadola, ODT-a i NDT-a mjerene su iz uzorka arterijske krvi jedan, dva i četiri sata nakon prve doze tramadola te neposredno prije druge, treće i pete doze metodom tekućinske kromatografije visoke učinkovitosti. Bol je procjenjivana prije i 30 minuta nakon primjene tramadola brojčanom ocjenskom ljestvicom (eng. numeric rating scale – NRS). Rezultati: S obzirom na CYP2D6 polimorfizam, 22 (50 %) pacijenta uključena u istraživanje imala su AS 1, dok je druga polovica imala AS 2. Nije bilo razlike u koncentracijama tramadola i NDT-a između tih dviju skupina pacijenata. Cmax tramadola izmjeren nakon 24 sata iznosio je 397,8 (271,9 – 668,4) g/L, a Cmax NDT-a 34,9 (18,9 – 68,7) g/L. Koncentracija ODT-a u svim mjerenjima bila je statistički značajno veća kod pacijenata s AS 2 u odnosu na pacijente s AS 1, s maksimalno postignutom koncentracijom u posljednjem mjerenju od 97,4 (52,5 – 139) g/L i 51,7 (25,7 – 93,5) g/L, P = 0,03. Koncentracije tramadola, ODT-a i NDT-a kod pacijenata nakon velikih abdominalnih operacija niže su od koncentracija do sada izmjerenih u zdravoj populaciji, posljedično većem volumenu distribucije. Unatoč nižim koncentracijama, tramadol se pokazao kao učinkovit analgetik za liječenje poslijeoperacijske boli kod tih pacijenata. Postupnom linearnom regresijom prijeoperacijska plazmatska aktivnost ChE-a 4 244 U/L postavljena je kao granična vrijednost za predikciju sustavne upale. U svim mjerenjima osim posljednjeg koncentracije NDT-a bile su značajno veće (P < 0,05) kod pacijenta s niskom prijeoperacijskom ChE aktivnosti (LChE skupina, n = 18) u odnosu na pacijente s normalnom ChE aktivnosti (NChE skupina, n = 25). Raspon NDT koncentracija od prvog do petog mjerenja kod LChE i NChE skupine iznosio je 11,58 – 59,3 g/L i 3,9 – 26,3 g/L. Genetski determinirana razlika u koncentracijama ODT-a s obzirom na AS izgubljena je kod svih pacijenata unutar LChE skupine. Analgezija tramadolom bila je učinkovita kod svih pacijenata neovisno o ChE aktivnosti, no pacijenti unutar LChE skupine imali su značajno manju percepciju boli prije i nakon primjene tramadola u drugoj i trećoj procjeni (P < 0,05). Zaključak: Rezultati ovog istraživanja potvrdili su da je polimorfizam CYP2D6 gena najvažniji čimbenik u O-demetilaciji tramadola, dok je sustavna upala praćena niskom prijeoperacijskom aktivnosti ChE-a značajan čimbenik koji doprinosi N-demetilaciji tramadola. Koncentracije tramadola, ODT-a i NDT-a kod pacijenata nakon velikih abdominalnih operacija niže su od koncentracija do sada izmjerenih u nekirurških pacijenata. |
| Abstract (english) | Introduction: The aim of the study was to examine the concentrations of tramadol, O-demethyltramadol (ODT) and N-demethyltramadol (NDT) in patients admitted to the intensive care unit (ICU) after major abdominal surgery, and the impact of systemic inflammation on tramadol metabolism in the first 24 postoperative hours. Subjects and methods: The study included 44 patients who underwent emergency or elective major abdominal surgery. All patients included in the study were assigned according to CYP2D6 gene polymorphism and activity score (AS). All patients had at least one functional CYP2D6 allele (AS = 1), or were homozygous with two functional alleles (AS = 2). The diagnosis of systemic inflammatory response is based on preoperative laboratory parameters: concentrations of C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), leukocyte count and preoperative cholinesterase activity (ChE), and postoperative clinical indicators: tachycardia > 90 beats/min, hypothermia < 36 oC or hyperthermia > 38 oC, and hypocapnia < 4.3 kPa. After surgery, patients were admitted to the ICU and received intravenous 100 mg of tramadol every 6 hours for postoperative analgesia. Concentrations of tramadol, ODT and NDT were measured from an arterial blood sample 1, 2 and 4 hours after the first dose of tramadol, and immediately before the second, third and fifth doses by high performance liquid chromatography. Pain was assessed before and 30 minutes after tramadol administration using a numeric rating scale (NRS). Results: According to CYP2D6 polymorphism, 22 (50%) patients included in the study had AS 1, while the other half had AS 2. There was no difference in tramadol and NDT concentrations between these two groups of patients. Tramadol and NDT Cmax after 24 hours were 397.8 (271.9 – 668.4) g/L and 34.9 (18.9 – 68.7) g/L, respectively. The ODT concentration in all measurements was statistically significantly higher in patients with AS 2 compared to patients with AS 1, with the maximum concentration achieved in the last measurement of 97.4 (52.5 – 139) g/L and 51.7 (25.7 – 93.5) g/L, respectively, P = 0.03. Concentrations of tramadol, ODT and NDT in patients after major abdominal surgeries are lower than the concentrations measured so far in the healthy population, due to the larger volume of distribution. Despite lower concentrations, tramadol has been shown to be an effective analgesic for the treatment of postoperative pain in these patients. By stepwise linear regression, the preoperative plasma ChE activity 4 244 U/L was set as the cut-off value for the prediction of systemic inflammation. In all measurements except the last, NDT concentrations were significantly higher (P < 0.05) in patients with low preoperative ChE activity (LChE group, n = 18) compared to patients with normal ChE activity (NChE group, n = 25). The range of NDT concentrations from the first to the fifth measurement in the LChE and NChE groups was 11.58 – 59.3 g/L and 3.9 – 26.3 g/L, respectively. The genetically determined difference in ODT concentrations with respect to AS was lost in all patients within the LChE group. Tramadol analgesia was effective in all patients regardless of ChE activity, but patients within the LChE group had significantly lower pain perception before and after tramadol administration in the second and third pain assessments (P < 0.05). Conclusion: The results of this study confirmed that CYP2D6 gene polymorphism is the most important factor in O-demethylation of tramadol, while systemic inflammation accompanied by low preoperative ChE activity is a significant factor contributing to N-demethylation of tramadol. Concentrations of tramadol, ODT, and NDT in patients after major abdominal surgery are lower than those measured so far in non-surgical patients. |
